Одним из наиболее значительных конфликтов между колонистами Роанока и коренными американцами была Кроатанская война, продолжавшаяся с 1585 по 1587 год. Война началась, когда колонисты похитили вождя коренных американцев, и переросла в полномасштабный конфликт. В конечном итоге колонисты потерпели поражение и были вынуждены покинуть колонию Роанок.
На отношения между коренными американцами и колонистами Роанока также повлияло распространение европейских болезней, таких как оспа и корь. Эти болезни уничтожили индейское население и затруднили им сопротивление вторжениям колонистов.
Несмотря на напряженность между двумя группами, были также некоторые примеры сотрудничества и взаимного уважения. Некоторые коренные американцы выучили английский язык и переняли европейские обычаи, а некоторые колонисты выучили индейские языки и обычаи. В некоторых случаях коренные американцы и колонисты даже вступали в брак.
Отношения между коренными американцами и колониями Роанока в конечном итоге были сложными и динамичными. Это были отношения, отмеченные как конфликтом, так и сотрудничеством, и они оказали глубокое влияние на историю обеих групп.