Одним из негативных результатов Колумбийского обмена стало занесение новых болезней в Америку. Эти болезни, такие как оспа, корь и грипп, опустошили коренное население Америки, убив миллионы людей. Болезни распространялись европейскими исследователями и колонистами, которые были к ним невосприимчивы, но перенесли их, сами того не зная. Появление этих болезней оказало глубокое влияние на коренные народы Америки, разрушив их социальные структуры и экономику и сделав их более уязвимыми для завоеваний со стороны европейских держав.