Однако, когда напряженность между Севером и Югом обострилась, а Вирджиния проголосовала за отделение, Ли почувствовал себя обязанным встать на сторону своего родного штата и защитить его суверенитет. Он считал, что Союз пытается навязать свою волю Югу и что Конфедерация имеет законное право на самоопределение. Хотя он лично не владел рабами и не поддерживал институт рабства, существовавший на Юге, Ли рассматривал войну как вопрос прав штатов и лояльности по отношению к Вирджинии.
На протяжении всей войны Ли последовательно выражал стремление к миру и скорейшему разрешению конфликта. Он считал, что обе стороны должны стремиться к примирению и что война является трагической необходимостью, навязанной Югу Севером. Он также выступал против радикальных и экстремистских элементов с обеих сторон, которые стремились продлить войну и повысить ее жестокость.
В своей личной переписке и письмах Ли часто выражал свою глубокую скорбь и сожаление по поводу человеческих жертв и разрушений, вызванных войной. Его особенно беспокоили последствия конфликта для ни в чем не повинного гражданского населения и разрушения, которые он принес Югу. Он также оплакивал потерю многих друзей и однополчан с обеих сторон конфликта.
В целом чувства Ли по поводу войны были вызваны чувством долга, чести и верности своему родному государству, а также глубокой печалью по поводу трагических последствий конфликта.
