Экологический ущерб
Экспедиция активно охотилась и собирала пищу, что нарушало естественный баланс экосистем.
Болезни
Во время путешествия участники столкнулись с эпидемиями, в том числе оспой, которую они передали местным племенам, вызвав массовую гибель.
Культурные столкновения
Разные обычаи и мировоззрения приводили к недоразумениям и конфликтам с индейскими народами.
Конфликты с коренными американцами
В некоторых случаях экспедиция прибегала к насилию, особенно когда ощущала угрозу или подозревала кражу.
Потери среди членов команды
Во время похода умерло несколько участников, включая сержанта Чарльза Флойда, скончавшегося от болезни в начале путешествия.
Физические трудности
Экспедицию ждали экстремальные погодные условия, пересечённые ландшафты и ограниченные запасы провизии, что проверяло выносливость людей.
Неудача в создании постоянного поселения
Хотя экспедиция достигла Тихоокеанского побережья, она не смогла организовать постоянное поселение из‑за отсутствия ресурсов и поддержки.
Ограниченные научные открытия
Несмотря на собранные данные, результаты экспедиции не полностью соответствовали ожиданиям Джефферсона о значительных научных прорывах.
Эти отрицательные стороны подчёркивают сложность и неопределённость исследовательских походов начала XIX века.