Есть несколько причин, по которым некоторые люди считают, что Льюиса убили. Во-первых, комната, где умер Льюис, была заперта изнутри, и не было никаких признаков взлома. Во-вторых, бритва, которой Льюис предположительно перерезал себе горло, была найдена на полу, вдали от его тела. В-третьих, было несколько свидетелей, которые показали, что Льюис был в хорошем настроении в дни, предшествовавшие его смерти.
Некоторые историки полагают, что Льюиса убили политические враги. У Льюиса было много врагов, как личных, так и политических. Он был особенно непопулярен среди некоторых членов правительства, которые считали, что он провалил свою миссию по исследованию территории Луизианы. Другие полагают, что Льюиса убил романтический соперник. Льюис был известен как бабник и, возможно, кого-то разозлил романом с женой или любовницей.
В конечном счете, тайна смерти Мериуэзер Льюис, возможно, никогда не будет раскрыта. Однако различные теории о его смерти продолжают очаровывать как историков, так и широкую общественность.