Перед экспедицией также было поставлено задание изучить естественную историю и ресурсы региона, а также установить торговые отношения с индейскими племенами.
Экспедиция, возглавляемая Мериуэзером Льюисом и Уильямом Кларком, отправилась из Сент-Луиса, штат Миссури, в мае 1804 года и направилась вверх по реке Миссури к ее истоку. Затем они пересекли Скалистые горы и спустились по реке Колумбия в Тихий океан. Экспедиция вернулась в Сент-Луис в сентябре 1806 года.
Экспедиция Льюиса и Кларка стала значительным достижением в американской истории. Это предоставило Соединенным Штатам ценную информацию о территории Луизианы и помогло обеспечить американский контроль над регионом. Экспедиция также помогла открыть Запад для исследований и заселения.
