В 1500-х годах испанский исследователь Хуан Понсе де Леон высадился во Флориде и исследовал побережье Мексиканского залива Соединенных Штатов. В 1519 году испанский конкистадор Эрнан Кортес высадился в Мексике и начал завоевание Империи ацтеков. В 1540 году испанский исследователь Франсиско Васкес де Коронадо возглавил большую экспедицию на юго-запад Америки. В 1541 году испанский исследователь Эрнандо де Сото пересек реку Миссисипи и исследовал юго-восток Соединенных Штатов.