Самой смертоносной эпидемией в Америке была эпидемия оспы 16 века, которую завезли в Америку европейские колонисты. По оценкам, эта эпидемия унесла жизни от 50 до 100 миллионов человек в Америке, уничтожив коренное население. Заболевание быстро распространялось среди населения из-за отсутствия иммунитета у коренного населения и отсутствия эффективной медицинской помощи. Эпидемия оспы оказала глубокое влияние на историю и развитие Америки, поскольку она ослабила коренное население и облегчила европейским колонистам установление контроля над регионом.