Конфликт с Францией
Франция начала войну, вторгнувшись в итальянские владения Филиппа. Дюк Альба отразил наступление, а папа Павел IV разорвал союз с Францией. Узнав о агрессии, Филипп, находясь в Англии, быстро собрал армию в 60 000 человек под командованием герцога Савойского Мануэля Филиберто. 10 августа 1557 г. в битве при Сан‑Кинтине испанцы победили, потеряв лишь около тысячи человек, тогда как французов погибли 6 000, а многие пленные были из высшего дворянства. В честь победы Филипп построил монастырь Эскориал, посвящённый Святому Лоренцо, чей праздник совпал с датой сражения (10 августа). Монастырь выполнен в виде «перевернутой решётки», символизирующей мученическую смерть святого. После дальнейших боёв в Нидерландах и у Кале французская армия была разбита у Гравленса, и 2 апреля 1559 г. был заключён мир в Кате‑Камбре, согласно которому завоеванные территории были возвращены, а Филипп, оставшийся вдовцом Марии Тюдор, женился на Изабелле де Валуа, дочери Генриха II Франции.
Филипп II и Инквизиция

Через месяц после брака с Изабеллой де Валуа в Вальядолиде прошёл авто-де-фе, в ходе которого были сожжены пятнадцать последователей Лютера, в том числе доктор Касалья, каноник Саламанки, который ранее выступал против Лютера на Вормском съезде. После пыток большинство были казнены, а дом семьи Касалья был сожжён, засеян солью и превратился в «Calle del Rótulo Cazalla» (ныне улица Доктора Касальи). Инквизиция продолжила репрессии в Севилье, где спасся от смерти переводчик Библейского текста на испанский язык Касиодоро де Рейна, позже издав его в 1569 г. в Базеле. Филипп активно поддерживал Инквизицию, писав в 1566 г. посланнику в Рим: «Я готов пожертвовать государствами и жизнями, чтобы не допустить распространения ереси».
Отречение в пользу дочери в Нидерландах
В 1561 г. Филипп перенёс суд при двор из Толедо в Мадрид. 7 октября 1571 г. Джон Австрийский одержал победу при Лепанто над турками, а в 1573 г. завоевал Тунис. Филипп отправил его в Нидерланды, где тот умер в 1578 г., не сумев подавить протестантскую восстание. После неудачной попытки отправить «непобедимую» армаду в Англию (1588 г.) Филипп в 1598 г. отрёкся от управления Нидерландами в пользу своей дочери Изабеллы Клары Эугении, которой в приданое был включён голландский титул.

Завоевания и мир в Вервине
В 1580 г. после смерти короля Генриха Португальского Филипп аннексировал Португалию к Кастильскому корону. Его попытки установить контроль над Францией окончились после обращения к католицизму Генриха IV в 1593 г., когда, по преданию, он сказал: «Париж стоит мессу». 2 мая 1598 г. был подписан мир в Вервине, где Филипп уступил Франции значительные территории в Пикардии, положив конец своим европейским амбициям. Через четыре месяца, 13 сентября 1598 г., Филипп умер в Эскориале, проведя последние 53 дня в сильных страданиях.
Браки Филиппа II
Мария Португальская
14 ноября 1543 г. Филипп женился на Марии Португальской (1526‑1545), дочери короля Жуана III Португальского. Она умерла при родах в 1545 г., оставив сыновей Карлоса и Фернанда.
Мария Тюдор
В июле 1554 г. Филипп женился на английской королеве Марии Тюдор (1515‑1558), дочери Генриха VIII. Брак не принес потомства; Мария умерла в 1558 г.
Изабелла де Валуа
После мирных переговоров 1558 г. Филипп заключил брак с Изабеллой де Валуа (1546‑1568), дочерью Генриха II Франции. Официально брак был заключён 31 января 1560 г. в Гвадалахара; супруги имели две дочери — Изабеллу Клару Эугению (1566) и Каталину Микаэлу (1567). Изабелла умерла в 1568 г., а их старший сын Карлос, который умер в июле того же года при загадочных обстоятельствах, часто считается жертвой отравления отцом.
Анна Австрийская
После смерти Карлоса Филипп женился в 1570 г. на Анне Австрийской (1549‑1580), дочери Максимилиана II. У пары было несколько детей: Фернандо (1571), Карлос Лоренсо (1573), Диего (1575) и Филипп (1578), все умерли в детстве. Анна скончалась в 1580 г. в Бадахосе.
Тюремное заключение принцессы Эболи
Принцесса Ана де Мендоса, известная как принцесса Эболи, была тесно связана с Антонио Пересом, секретарём короля. После убийства секретаря Эскобедо в 1579 г. Филипп приказал арестовать оба. Перес сумел бежать, а принцесса провела последние годы в изоляции: сначала в башне Пинто, затем в крепости Санторкaс, а в 1581 г. — в её собственном дворце в Пастране, где её держали в маленькой комнате с единственным отверстием для еды. Она умерла 2 февраля 1592 г. в возрасте 52 лет.

Суд над Монтинье
Монтинье, советник принцессы Маргариты — регентши Нидерландов, просил Филиппа выполнить обещанные привилегии провинциям. Герцог Альба обвинил его в поддержке фламандцев и потребовал казни. Филипп сначала заключил Монтинье в Сеговию, затем в Симанкас, а затем решил тайно избавиться от него. 16 октября 1570 г. Монтинье был привязан к стулу, задушен и похоронен в церкви Симанкаса, причём официально сообщалось о его «болезни».
Богатства Америки
За время правления Филиппа II из Америки привезли миллионы килограммов золота и серебра. Однако государственный бюджет обанкротился как минимум трижды (1557, 1575, 1596 гг.). Большая часть средств шла на войну в Нидерландах, где Филипп пытался подавить протестантскую революцию и укрепить инквизицию, что привело к экономическому упадку Испании. Как отметил один историк, король «разорил страну, превратив её в вооружённое крыло церкви».